中性粒细胞减少是化疗后的常见症状,往往伴随着血小板低下和继发感染,化疗患者了解粒细胞减少的相关问题对预防感染的发生,促进白细胞及早恢复正常,使下次化疗能及时进行有很大的帮助。首先,我们来了解中性粒细胞减少的概念: 中性粒细胞减少低于2.0*10E9/L为中性粒细胞减少症,中性粒细胞低于0.5*10E9/L为粒细胞缺乏症。其次要知道化疗后何时最可能出现中性粒细胞减少?一般会持续多久? 中性粒细胞减少通常在接受化疗后 7~12 天内发生,持续1-2周时间。但粒细胞减少发生的时机和持续的时间会因为化疗方案的不同,化疗强度的不同,以及患者本身骨髓的增生情况,既往所接受的疗程数的不同而有所差异。第三,如何发现中性粒细胞减少: 中性粒细胞减少常常没有任何症状或早期伴有乏力等轻微,而一旦到了粒缺期,则极易继发感染。所以需要每周做2-3次血常规检查方可获知中性粒细胞减少。第四、 如何预防感染的发生: 完整的皮肤黏膜是抵抗病原菌最好的屏障。因此,在粒细胞减少期间要特别注意保持皮肤黏膜的完整性,包括不吃带刺的鱼、带硬骨头的肉以保持口腔黏膜的完整性,减少口腔溃疡的发生;其次不吃不新鲜的食物以避免胃肠炎来保持胃肠道黏膜的完整性;再次要保持大便通畅,以避免便秘导致肛裂后肛周感染的发生。另外,空气中、周围的物件中都有大量的病原菌的存在,所以要保持周围环境的清洁卫生。要尽量避免到人员密集的地方,避免接触病人,尽量住单人间,来减少病原菌的感染。第五、粒缺伴感染时有什么症状和体征: 中性粒细胞减少尤其是粒细胞缺乏的患者,往往感染症状 不明显,发热常常是唯一的症状,非常微小的感染有时会快速的进展为感染性休克,所以,一旦有发热、咽痛咳嗽、腹痛腹泻、尿频尿急、等任何感染症状都应立即与医生联系,及时去急诊室就诊或联系住院。第六、如何处理粒细胞减少症: 轻度的粒细胞减少只需口服一些升白细胞的药物,但白细胞一旦低于2*10E9/L(白血病病人要低于1*10E9/L),则需皮下注射集落刺激因子升细胞。本文系韦菊英医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
白血病患者化疗期间的饮食护理白血病患者化疗期间的营养问题是影响其疾病状态的一个重要原因,因此饮食护理很重要。白血病处于高消耗状态,每天摄入总热量应达到35~40kcal/(kg·d),其中糖摄入量约占总重量的35%,每日蛋白质需要量为每公斤体重×1.2g,每天需要饮水2~3L,保证尿量在100ml/h以上。同时还应补充充足的维生素及矿物质,供给富含B族维生素和维生素C的食物,如谷类、酵母、小麦、干果、水果和新鲜绿叶蔬菜等;以及富含多糖类物质,如灵芝、香菇、蘑菇、木耳等菌类食物。但应避免进高嘌呤饮食如动物内脏、骨髓、海味、蟹等。在化疗期间,白血病患者饮食的有三大重要原则:干净卫生、质软、易消化、保证充足的能量和营养(一)干净卫生:化疗后患者白细胞低下,抵抗力极差,如服用过夜的熟食或未清洗干净的水果等极易引起胃肠道感染甚至导致感染性休克危及生命。所以建议现烧现吃,不要吃过餐的食物;要吃可去皮的水果:如苹果、西瓜、香蕉等,避免引起感染。(二)质软:化疗后患者血小板低下,易发生出血,白细胞低下,易并发感染,所以不宜服用带硬骨头的食物如多刺的鱼、带壳的虾、螃蟹以及笋干等粗纤维食物,以免导致口腔、胃黏膜破损引起出血和溃疡。建议服用肉末、无刺的海鱼、虾仁、鸡蛋等食物既有营养又容易消化。(三)易消化:白血病患者血色素低下,又使用化疗药物,胃肠道功能极差,常有恶心呕吐等不适,故不能耐受甲鱼、鳗鱼等高脂肪、高蛋白、以及笋干等粗纤维的食物(易诱发胰腺炎及胃肠炎),宜补充稀粥、米饭、面条、水饺、新鲜蔬菜、水果以及鱼、瘦肉、牛奶、鸡蛋等易消化的食物。总之,白血病患者的饮食一定要清洁卫生,易消化。烟酒和辛辣、腥类、冷、油腻食物应作为禁忌。患者也要注意个人卫生,如饭前便后洗手,饭后漱口,把好饮食安全关。本文系韦菊英医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
淋巴瘤的表现比较隐匿,不易被察觉,能够早期发现症状,及时就诊,治愈率会大大提高。一些早期信号特别值得重视:(一)无明确原因的进行性淋巴结肿大,尤其是在颈部、腋下或腹股沟等部位的淋巴节,它常是无痛性的,成串的淋巴结肿大。(二)不明原因的长期低热或周期性发热也应考虑恶性淋巴瘤的可能性,特别是伴有皮痒、多汗,消瘦,以及发现浅表淋巴结肿大。(三)淋巴结肿大和发热经抗感染治疗有时好转,但经常有反复,并且总的趋势为进展性。(四)“淋巴结结核”经正规疗程的抗结核治疗、“慢性淋巴结炎” 经一般抗炎治疗无效的。如果身体出现这些异常情况,千万不要自作主张,一定要及时到正规医院就诊检查,以免延误病情。
转自《浙大一院淋巴瘤中心》公众平台经过一系列检查和评估,身患滤泡细胞淋巴瘤、前后经历了不下十余次化疗但依然饱受疾病折磨的王女士,抽取了静脉血,这些血液将在我院细胞治疗实验室里通过仪器和设备,分离出T淋巴细胞,久经百战、经验丰富的技术人员将对这些T淋巴细胞进行基因改造,插入针对B细胞淋巴瘤表面抗原CD19的嵌合型抗原受体(Chimeric Antigen Receptor, CAR)基因,构建成嵌合型抗原受体基因修饰T细胞(ChimericAntigen Receptor-Modified T Cells, CAR-T)。当细胞扩增到足够数量时,王女士将接受一个小剂量化疗,之后将CAR-T通过静脉回输到体内,这些CAR-T细胞将在体内针对性搜索CD19阳性的淋巴瘤细胞,并将之杀死。我院细胞治疗实验室T淋巴细胞的免疫监视功能是清除人体肿瘤的重要利器。但是在难治复发肿瘤患者,T淋巴细胞杀伤肿瘤的能力非常微弱,导致肿瘤发生发展。因此提高人体的免疫功能,特别是T淋巴细胞的杀伤功能,是治疗肿瘤的关键措施,这就是常说的生物免疫治疗。近年来,肿瘤生物免疫治疗取得了突破性进展,Science杂志2013年将肿瘤免疫治疗列为十大科学突破之一,而不同于传统的LAK细胞、CIK细胞和CTL细胞,CAR-T细胞是近年来发展的新一代肿瘤生物免疫治疗疗法。Science杂志刊文指出肿瘤免疫治疗是十大科学突破之一CAR由3个部分组成:细胞内信号区、中间跨膜区及细胞外抗原结合区,胞外抗原结合区具有抗体单链可变区片段,即具有识别特定肿瘤抗原的功能,细胞内信号区介导T细胞内信号传导及T细胞活化、增殖从而完成杀伤肿瘤细胞。第1代在细胞扩增、体内存活时间、细胞因子分泌等方面存在缺陷,临床疗效并没有达到预期的效果;第2代在第1代的基础上引入了共刺激分子CD28或4-1BB,与第1代相比能提高T细胞的细胞毒性、增殖性及延长T细胞的存活时间;第3代是加入CD28的同时也加入4-1BB等,可进一步延长体内T细胞的存活时间,增强抗肿瘤能力。目前,常用于临床试验研究的主要为第2代CAR-T。当然还有积极研发之中的第4代CAR-T,整合了自杀基因,能被精确调控,还纳入细胞因子,如IL-12的表达盒,加强T细胞功能;以及第5代CAR-T,即通用型CAR-T,通过敲除TCR,患者可以接受同种异体来源的CAR-T进行治疗。嵌合型抗原受体结构及历代的区别目前全世界最大的针对为难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发性纵膈B细胞淋巴瘤以及转化型滤泡细胞性淋巴瘤这几种类型B细胞淋巴瘤的ZUMA-1研究表明,在治疗6个月,62例病人完全缓解率达39%,总体有效率达44%。过去几年进行的大量临床试验表明,这类“私人定制”的肿瘤免疫疗法有望为部分淋巴瘤患者带来新希望。然而我们必须清醒地认识到CAR-T细胞治疗的不足之处,并期待未来的进展是否能改变这些现状。首先,CAR-T治疗脱靶效应。脱靶效应指CAR-T细胞不仅会杀伤表达靶向抗原的肿瘤细胞,而且也会对表达靶向抗原的正常细胞造成伤害。如靶向以CD19为抗原的CAR-T细胞在治疗B细胞淋巴瘤的过程中,也会杀伤正常B淋巴细胞,引起低丙种球蛋白血症。然而,采用其他正常细胞广泛低表达、肿瘤细胞高表达的抗原如HER2时,脱靶效应甚至会引发患者死亡。因此,科学家一直致力于寻找肿瘤细胞特异性表达的靶向抗原。脱靶效应其次,细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome, CRS)。CRS是患者注射CAR-T细胞后,体内细胞因子如IL-2、IL-6和IL-13等迅速上升引起的全身炎性反应,好比如CAR-T这支军队不听指挥,发生暴动一般,临床表现主要包括发热、疲乏、头痛、癫痫、恶心、寒颤、呼吸困难、急性呼吸窘迫综合征、低血压、心动过速、肝功能损害和肾功能衰竭等症状,因此,临床密切监测,必要时使用抗IL-6R单抗托珠单抗能发有效应对CRS的发生。其它还有神经系统毒性,包括头痛、惊厥、言语障碍、意识模糊等。有研究发现患者脑脊液中较高的IL-6水平。目前广泛认为CAR-T细胞输注后的全身炎症反应可以增加血脑屏障的通透性,使细胞因子通过血脑屏障激活中枢神经系统的免疫细胞诱发症状产生。总之,CAR-T治疗为复发难治的B细胞淋巴瘤提供了一线曙光,当然,科研工作者们还有很多工作要做,比如构建疗效更好、毒副反应更可控的CAR-T细胞,比如设计联合治疗方案,让CAR-T联合PD-1抑制剂、让CAR-T联合来那度胺等,这些都有待进一步研究。
转自《浙大一院淋巴瘤中心》公众号淋巴瘤9月15日“世界淋巴瘤日”,2004年,世界卫生组织和国际淋巴瘤联盟共同把每年的这一天定为世界淋巴瘤宣传日,暨世界淋巴瘤日。淋巴瘤目前在全球范围内发病率以每年3~4%的速度递增,准确分型和规范治疗显得至关重要,而我们也和来自全世界的医疗科研工作者一起,也在基础和临床不断开拓研究,为淋巴瘤患者提供更多的治疗选择。世界淋巴瘤宣传日我们在之前的一篇文章里已经讲到,伯基特淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma, BL)是一种伴第8号染色体上MYC基因易位的、高度侵袭性的、预后良好的淋巴瘤。然而世界卫生组织(WHO)在2016年5月15日发布的2016版造血与淋巴组织肿瘤分类里还有一种暂定的伴11号染色体长臂异常的伯基特样淋巴瘤(Burkitt-like lymphoma)。在介绍这种特殊的暂定类型淋巴瘤之前,让我们先聊一聊染色体。1879年,德国生物学家Walther Flemming观察到细胞核内的丝状物质平时松散分布,而细胞分裂时,这些被染料染色的物质便浓聚在一起,形成一定数目一定形状的条状物,细胞分裂结束,这些条状物又重新松散开来。之后这些物质在1888年被正式命名为染色体。1928年,美国生物学家Thomas Hunt Morgan证实染色体就是各种基因的载体,这一研究随后获得了诺贝尔生理学奖。德国生物学家Walther Flemming1956年,美籍华裔遗传学家Joe Hin Tjio等人首次发现人类体细胞染色体数目为46条,按其大小形态配对成23对,其中第1号染色体到第22号染色体称为常染色体,而第23对是一对性染色体,男性为XY,女性则为XX,这一发现奠定了遗传学的基石。在染色体命名规则中,着丝点上方较短部分称为短臂,命名为p,而着丝点下方较长部分称为长臂,命名为q,本文所涉及的11q就是指伴第11号染色体长臂异常的意思。人类体细胞染色体这也就是说,经典的伯基特淋巴瘤是第8号染色体上的MYC基因发生易位,而本文主要介绍的伴11号染色体长臂异常的伯基特样淋巴瘤缺乏MYC基因重排,却有11q异常。前面已经讲到染色体是各种基因的载体,来自欧洲的恶性淋巴瘤分子机制研究网络计划组(the Molecular Mechanisms in Malignant Lymphoma Network Project)在Blood杂志上发表文章指出伯基特样淋巴瘤的11q异常是指11q23.3的高水平扩增(又称近端获得)以及11q24.2-11q24.3区域的缺失(又称端粒缺失),前者带来的是PAFAH1B2基因的高转录,后者带来的ETS1基因的缺失。值得注意的是,11q异常同样出现在8~15%的弥漫大B细胞淋巴瘤,而非伯基特样淋巴瘤所特有。再接下来,我们谈一谈伯基特样淋巴瘤,英文翻译为Burkitt like lymphoma,其实就是山寨版。打个比方,你在深圳华强北买了一支iPhone 7 Plus,外形与苹果店里的一模一样,开机画面也有一个小苹果,甚至连苹果自带的App Store都一模一样,却发现是双卡双待的安卓机。因此,还是那句话,经典的伯基特淋巴瘤伴MYC易位,那么是否存在MYC易位阴性的伯基特淋巴瘤呢?目前国际上还存在争议,但确实不断发现一些形态学上类似伯基特淋巴瘤,甚至细胞表型和基因表达谱芯片也类似伯基特淋巴瘤,更有甚者,连临床治疗过程也类似于伯基特淋巴瘤,但就是不存在MYC易位的“山寨版”伯基特淋巴瘤,被称为伯基特样淋巴瘤,当然还是有一些区别,这部分患者MYC mRNA水平偏低,多表现为复杂核型,就是在11q异常以外还有其他异常,形态学上比经典BL略多点变化,偶尔在淋巴结内还有滤泡结构和结节样表现。最新的研究发现,这种伴11q异常的伯基特样淋巴瘤倾向于在免疫功能缺陷的患者身上起病,如器官移植患者接受免疫抑制治疗时。最后谈及治疗和预后,由于受样本数限制,现有病例绝大多数均接受美罗华联合HyperCVAD等强化疗方案,在临床缓解和远期生存上均与MYC重排的经典伯基特淋巴瘤类似,未来更多的研究结果有助于我们更好地认识这一类型淋巴瘤。
转自《浙大一院淋巴瘤中心》公众号谈到伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphoma, BL),就必须讲一讲爱尔兰外科医生Denis Parsons Burkitt,这位大神二战期间效力于英国皇家陆军医疗队,在肯尼亚和索马里兰从事战地医疗,随着同盟国胜利,二战结束,Burkitt医生毅然决定继续留在赤道非洲为发展中国家医疗卫生事业服务。他定居乌干达,并作了一系列医学研究,比如他发现西方发达国家常见疾病在非洲却极为罕见,这一现象可能与膳食结构有关,而根据这种现象写的书当年畅销欧美。Burkitt医生一生中最大的贡献则是系统性地描述了伯基特淋巴瘤。1957年,他无意中观察到许多非洲儿童存在下颌角肿大,随之开始细心留意并分析此类疾病,于1958年发表了名为“非洲儿童下颌角肉瘤”的论文,首次系统性地描述了伯基特淋巴瘤,很快,其他病理学家在他研究的基础上将这种“肉瘤”定性为淋巴瘤。1970年,Burkitt医生与Dennis Wright一起出版了“伯基特淋巴瘤”一书。患伯基特淋巴瘤的非洲男童概述伯基特淋巴瘤是一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤,来源于滤泡生发中心B淋巴细胞,形态学表现为弥漫的中等大小、单一形态B淋巴细胞浸润,核分裂象多见,增殖极度活跃,伴第8号染色体上MYC基因易位。伯基特淋巴瘤在临床上分地区性、散发性和免疫缺陷相关性3种亚型。大多数伯基特淋巴瘤患者可通过高强度联合化疗治愈,但老年患者或复发难治的患者,预后仍不佳。治疗期间需高度重视肿瘤溶解、感染、淋巴瘤中枢侵犯等问题。流行病学地区性伯基特淋巴瘤主要发生于非洲和中东,此外还有一个有趣的现象,就是在疟疾流行的地区,如巴西、巴布亚新几内亚等,也存在伯基特淋巴瘤高发,地区性伯基特淋巴瘤发病中位年龄4~7岁,在非洲赤道地区占到儿童肿瘤的30~50%,发病率为每10万儿童3~6例,几乎全部患者均存在EB病毒感染,且EB病毒血清学滴度高低与淋巴瘤发病直接相关。地区性伯基特淋巴瘤还与恶性疟原虫感染具有地理分布上的相关性,有研究表明,恶性疟感染导致活化诱导胞嘧啶核苷脱氨酶(activation-induced cytidine deaminase, AID)表达下调,促进EB病毒感染的细胞发生MYC基因易位,导致淋巴瘤发生。HIV感染所致的免疫缺陷相关性伯基特淋巴瘤,往往EB病毒阴性,且与外周血CD4阳性淋巴细胞计数并没有相关性。HIV患者即使给予有效抗病毒治疗,也不能降低伯基特淋巴瘤的发生率。散发性伯基特淋巴瘤占成人非霍奇金淋巴瘤1~2%和儿童非霍奇金淋巴瘤的30~40%,全球均有发病,该类型存在两个发病年龄高峰,10岁和75岁,中位发病年龄30岁。发病机制在各种亚型伯基特淋巴瘤中均可见MYC基因激活,染色体8q24上的MYC基因与14号染色体上的IgH基因、22号染色体上的轻链λ基因或2号染色体上的κ基因相互融合,是导致MYC原癌基因过度激活的主要原因。在此必须强调一点,伯基特淋巴瘤不存在BCL2或BCL6的重排,也就是说这种淋巴瘤细胞不具备抗凋亡活性,仅仅表现为增殖过度,其染色体变化的单一性有助于与弥漫大B细胞淋巴瘤或其它高级别淋巴瘤的鉴别诊断。伯基特淋巴瘤的基因表达谱研究表明,MYC的目标基因表达上调,而NK-κB信号通路基因则普遍表达下调。全基因组测序研究表明,除了MYC重排,还有70余种基因突变参与到伯基特淋巴瘤发生发展过程中,如TCF3,与肿瘤生存和分化有关;ID3,TCF3的负调控子;CCND3,参与细胞周期调控。EB病毒作为一种嗜人淋巴细胞的DNA疱疹病毒,能通过潜伏感染或溶解性感染两种形式感染B淋巴细胞,在伯基特淋巴瘤中,EB病毒感染主要是Ⅰ型潜伏感染,表达EBNA1抗原,这种类型潜伏感染所产生的基因产物能促进B细胞增生,并致B细胞永生,在此基础上,染色体发生重排的风险大为增加。而HIV或疟疾则通过超抗原形式诱导B细胞活化促进伯基特淋巴瘤发生。EB病毒病理诊断伯基特淋巴瘤由弥漫的、中等大小、单一形态B淋巴细胞构成,核分裂象多见,增殖极度活跃,可通过Ki-67染色几乎100%阳性来反映出来。“星空现象”在骨髓和淋巴结标本中极为常见。免疫组化可以见到B细胞标记的表达,如CD19、CD20、CD22和CD79a,也表达生发中心的标记CD10和BCL6,伯基特淋巴瘤不表达CD5和CD23,也不表达BCL2。伯基特淋巴瘤的“星空现象”所谓的“星空现象”是由于巨噬细胞吞噬凋亡细胞碎片产生的,这种巨噬细胞也称为“可着色小体巨噬细胞”。Burkitt淋巴瘤是人类肿瘤中增殖速度最快的肿瘤,同时由于缺乏表达抗凋亡BCL2蛋白,所以它的凋亡速度也是一流的,即处于高速的增殖/凋亡循环,产生的凋亡碎片不断的被吞噬,最终形成类似于梵高笔下的“星空”那样广泛的“星空现象”。但反过来来讲,只要肿瘤凋亡速度够快就会引发“星空现象”,所以不要指望靠“星空现象”确诊伯基特淋巴瘤。梵高的“星空”临床表现伯基特淋巴瘤的表现各异,但通常临床症状较重,多合并有B组症状,即我们所说的发热、消瘦和盗汗。这种淋巴瘤肿块增大十分迅速,甚至会发生自发性的肿瘤溶解,临床表现为极高的LDH水平。地区性伯基特淋巴瘤就如Burkitt医生所描述的,十分容易累及颌骨和面部,瘤体呈鱼肉状,伴出血坏死。散发性伯基特淋巴瘤累及腹部多见,远端回肠、盲肠或肠系膜都常有累及,骨髓受累则是预后不良的信号,提示患者肿瘤负荷过高,骨髓和中枢神经系统侵犯的比例分别为30%和15%。免疫缺陷相关性伯基特淋巴瘤与散发性伯基特淋巴瘤临床表现类似。诊断伯基特淋巴瘤的诊断同样依赖于有经验的病理学医生,一旦诊断明确,需通过CT、PET-CT等影像学技术明确肿瘤负荷,并结合相关实验室检查明确疾病分期、分级,实验室检查包括全血细胞计数、肝功能、LDH 和尿酸,HIV和乙肝病毒也应常规检查。骨髓活检也是必要的,对于中枢侵犯的患者,须行腰椎穿刺术和鞘内注射化疗。治疗上世纪80年代,伯基特淋巴瘤采取与其它类型非霍奇金淋巴瘤类似的方案化疗,其缓解率和远期生存惨不忍睹。近年来,从儿科化疗经验延伸过来的高强度方案能使成人患者获益,一些高强度联合化疗方案,再结合抗CD20单抗利妥昔单抗,能够获得很高的完全缓解率和长期生存。尤其是笔者所在浙大一院淋巴瘤中心常用的Hyper-CAVD方案联合利妥昔单抗,国内外研究均显示出较好疗效,年龄和支持治疗手段是影响疗效的关键因素。另外一项研究比较了 CODOX-M/IVAC 方案联合利妥昔单抗和 CODOX-M/IVAC 方案,结果同样显示联合利妥昔单抗可延长患者的远期生存。这里务必再次强调一次,注意肿瘤溶解综合征。伯基特淋巴瘤目前常用化疗方案值得一提的是,或许是高强度联合化疗的有效应用使得自体干细胞移植的疗效评估变得越发困难,迄今为止,自体干细胞移植作为一线治疗尚缺乏使患者获益的证据。对于HIV感染的伯基特淋巴瘤患者,出于对免疫抑制诱发重症感染的顾虑,一直以来都采取降低剂量的联合化疗,近年来,由于抗HIV病毒治疗的进步,已经有证据表明,此类患者在接受抗HIV治疗的同时,一起接受与非HIV感染患者一样的高强度化疗,能改善预后。对于老年患者,目前缺乏系统性的临床研究,通常采取降低强度的化疗以减少化疗相关严重不良事件的发生。复发难治目前缺乏有效治疗手段,EBMT数据显示,化疗无效患者的3年总体生存仅7%,由于MYC基因重排的多态性,靶向MYC基因的手段极具挑战性,临床前研究通过Bromodomain和bromodomain extra-terminal(BET)的小分子抑制剂,能有效抑制MYC及其相关基因的表达。
转自《浙大一院淋巴瘤中心》公众平台嵌合抗原受体基因修饰T细胞(Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells, CAR-T)为复发难治B细胞淋巴瘤患者带来了一线曙光,在关注疗效的同时,很多患者也在纠结,“是不是存在毒副反应?”“有没有应对措施?”就如古希腊传奇中的悬挂于王位上方的达摩克利斯之剑一般,CAR-T治疗在产生疗效的同时,也有一定几率发生一系列不良反应。在这里尽可能全面系统地介绍一下这方面知识。【达摩克利斯之剑】细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome, CRS)CRS是CAR-T治疗最经常被提及的不良反应,患者输注CAR-T后,体内细胞因子如IL-2、IL-6和IL-13等迅速上升引起的全身炎性反应,好比CAR-T这支军队不听指挥,发生暴动一般,临床表现主要包括发热、疲乏、头痛、癫痫、恶心、寒颤、呼吸困难、急性呼吸窘迫综合征、低血压、心动过速、肝功能损害和肾功能衰竭等症状,更有甚者,表现为爆发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH),危及患者生命。CRS通常发生在CAR-T输注后一周之内,高峰则在输注后的1到2周出现。值得注意的是CRS病理生理过程中,不仅被激活的CAR-T在释放细胞因子,作为旁观者的单核细胞和/或巨噬细胞、树突状细胞等均参与合成和释放各种细胞因子,进而出现相应临床症状。目前对重症CRS的临床诊断共识是:(1)连续发热,体温>38℃持续超过3天;(2)两种细胞因子上升≥75倍,或一种细胞因子上升≥250倍;(3)至少有一种临床毒性症状,包括低血压、低氧血症(氧饱和度<90%)、神经系统症状(神志改变、思维迟钝、抽搐等)。哪些患者容易发生重症CRS?研究表明,有巨块型病灶的患者、高肿瘤负荷的患者、有合并疾病的患者,CAR-T输注三天即发生CRS的患者,容易引发重症CRS。因此,在CAR-T输注前进行治疗评估对患者CRS控制及预后判断具有重要意义,下图给出了美国国家癌症研究院(NCI)为CAR-T输注患者制定的入组标准。【CAR-T患者入组标准】应对CRS,尤其是重症CRS,我们有哪些措施呢?首先,接受CAR-T输注治疗的患者至少住院密切观察7天,期间包括心电监护、生命体征检测、脏器功能检查、密切的体格检测、血常规、肝肾功能、凝血功能、超敏C反应蛋白和铁蛋白监测等。其次,尽量避免糖皮质激素的应用,以免影响CAR-T功能。再次,对于发热,应当在CAR-T输注前积极控制感染,CAR-T输注后的发生应积极寻找感染的依据,给予经验性抗感染治疗,同时以非甾体类解热镇痛药对症处理。其它必要的对症支持治疗措施包括血管活性药物、吸氧、抗癫痫药、呼吸机支持等。治疗CRS的药物主要是托珠单抗(tocilizumab),该药为IL-6受体抑制剂,一般用于风湿性疾病的治疗,尽管有影响CAR-T疗效的顾虑,由于该药能有效阻断IL-6效应,目前作为重症CRS的常用治疗药物。NCI应用托珠单抗的指征包括:(1)心超提示左心室射血分数小于40%;(2)肌酐较CAR-T输注前升高2.5倍;(3)去甲肾上腺素维持剂量大于2 μg/min超过48小时,即使中间有中断用药;(4)去甲肾上腺素不能维持收缩压在90mmHg以上;(5)需吸氧浓度大于50%持续超过2小时;(6)缺氧需机械通气;(7)APTT超过正常上限两倍,临床有明显出血;(8)肌酸激酶超过正常上限五倍,持续2天以上。NCI对于托珠单抗的应用原则为,4mg/kg剂量,静脉输注超过1小时,必要时4 mg/kg剂量再次重复给药,需要引起重视的是,由于血脑屏障的存在,托珠单抗并不能有效改善CRS神经毒性。甲强龙,应用于托珠单抗治疗失败的重症CRS,可1~2mg/kg静推,每12小时一次。由于会影响到CAR-T在体内的存活和功能,应严格掌握用药指征。一旦发生HLH,则按照HLH的处理流程进行治疗,比如化疗。肿瘤溶解综合征肿瘤溶解综合征现在越来越被重视,多基于两个前提条件:一是高肿瘤负荷;二是治疗能产生有效杀伤效应。CAR-T治疗一旦见效后,大量淋巴瘤细胞死亡,肾脏无法及时代谢肿瘤细胞溶解的产物,出现高尿酸血症、高钾血症、高磷血症及其导致的低钙血症(合称“三高一低”症状)等代谢异常,严重者诱发急性肾功能衰竭、严重的心律失常如室速和室颤、DIC(弥散性血管内凝血)等而危及生命。高肿瘤负荷患者接受CAR-T治疗时,要做好充分补液,并注意监测肝肾功能电解质、血气分析等内环境指标,做好积极预防工作。而对于发生了肿瘤溶解综合征的患者,需给予床边超滤、给予重组拉布立酶治疗等措施维持内环境稳定。【肿瘤细胞溶解示意图】CAR-T相关脑病综合征(CART-cell-relatedencephalopathy syndrome, CRES)CRES即既往研究中的CAR-T治疗相关神经毒性,与细胞因子升高有密切关系。报道发生率不同研究差异极大,从0~50%,可并发于CRS,也可独立于CRS。临床表现有头痛、意识模糊、认知改变、幻觉、言语障碍、共济失调、失用症、面神经瘫痪、震颤、辨距障碍和癫痫等。很多研究发现CRES患者脑脊液内找到CAR-T和IL-6水平升高。托珠单抗由于是大分子单克隆抗体,无法穿越血脑屏障,因此能否用于CRES目前存在争议。地塞米松易于穿越血脑屏障,是治疗CRES的有效药物,应用于3级神经系统症状持续24小时以上或一旦出现4级神经系统症状,并积极给予抗癫痫药物治疗等其它对症支持手段。【受影响的神经元细胞】脱靶效应CAR-T脱靶效应同样不容忽视,正常B淋巴细胞受到CAR-T细胞攻击,患者出现免疫功能低下和低γ球蛋白血症。要积极预防感染,必要时给予静脉注射用免疫球蛋白的替代治疗。【脱靶效应】对于复发难治B细胞淋巴瘤患者,CAR-T细胞治疗为他们带来了福音,然后就像任何药物一样,CAR-T也存在各种不良反应,我们还没有全面认识其不良反应发生机制,目前全世界研究者都在密切关注CAR-T治疗的不良反应,并初步制定出一套应对措施。临床方面需密切监测接受CAR-T细胞治疗的患者,及时辨识不良反应并给予应对处理。
间变性淋巴瘤激酶阳性弥漫大B细胞淋巴瘤(ALK+DLBCL)是一种罕见并具有特征性形态学、免疫表型和细胞遗传学特点的恶性淋巴瘤,是弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的独立亚型。该病进展迅速,恶性程度高,对传统治疗反应性差,生存期短,预后不良。其发病机制、肿瘤起源及治疗方案还有待更多深入研究,积累更多研究资料。流行病学和临床特点ALK+DLBCL是DLBCL的一种独特的亚型,在DLBCL中所占比例<1%。迄今为止,国内报道约25例。相关研究显示,ALK+DLBCL可发生在各年龄组人群(9~72岁,平均年龄38岁)。发病年龄具有双峰特征,第一高峰在青少年,第二高峰在老年,以第二个峰尤甚。男女比例为3:1,中位生存期为12.2个月。52%的患者以淋巴结无痛性肿大为临床表现,病变主要累及淋巴结,以颈部和纵隔淋巴结多见。结外其他部位可见于鼻咽、舌、胃肠、肝脾、十二指肠胰头部、骨及软组织、卵巢等。患者可伴发热、腰背痛或腹痛、肝脾肿大,血常规、肝肾功能检测可无异常,偶见乳酸脱氢酶(LDH)水平升高、贫血。影像学检査可以明确发现病灶。虽然多数患者临床过程具侵袭性,但骨髓受累少见,仅有个别报道。目前尚未有EB病毒、HHV-8病毒感染阳性的报道,仅有1例存在HIV病毒感染。形态学特点ALK+DLBCL在形态学上有明显的异质性,主要表现为淋巴结结构破坏,肿瘤细胞呈弥漫性/窦性分布,表现为浆母细胞、免疫母细胞或中心母细胞样分化,而以浆母细胞样分化为主。肿瘤细胞体积大,染色质疏松细颗粒状,胞质可呈嗜碱性或嗜酸性或嗜双色性。细胞核呈圆形或椭圆形,核大居中或偏位,有明显的中位核仁,核分裂易见。部分病例可见不典型多核巨细胞或R-S样细胞。免疫表型特征ALK+DLBCL特征性表达ALK、EMA、IgA、浆细胞标记(如CD38、CD138、VS38C),几乎不表达B细胞标记(如CD20、CD79a、Pax-5),不表达或弱表达CD10、CD30、CD43、CD45、LCA、CK、MUM-1等,甚至还可以表达CD4和CD57。CD30通常阴性,部分病例局灶弱阳性。CD30多表达于活化的B或T细胞、霍奇金淋巴瘤相关的R-S细胞和间变大细胞淋巴瘤(ALCL)肿瘤细胞上。相关研究证实了ALK融合蛋白和CD30间存在生理性联系,但至少目前尚未证明CD30对ALK融合蛋白功能有促进作用。很有可能CD30仅仅只是ALCL的一个诊断性标记,而在导致ALK阳性ALCL和DLBCL的形成过程中,CD30和ALK融合蛋白之间没有非常重要的功能相关性。在ALK+DLBCL中,CD30的表达和ALK基因异常及预后之间的关联有待进一步的研究。ALK+DLBCL肿瘤细胞虽然不表达CD20、CD79a、Pax-5等经典B细胞表面标志物,但却多表达B细胞特异性转录因子Bob-1、Oct-2。大部分肿瘤细胞表达伴轻链限制性胞质型Ig(通常为IgA),并参与有关B细胞增殖及分化基因的调控。基于以上特点,可推测ALK+DLBCL肿瘤细胞可能起源于发生类别转换和浆细胞分化的生发中心后B细胞。CD4、CD43、CD57、MUM-1和CD45可呈不同程度阳性,其异常表达T细胞(CD4)和(或)NK细胞(CD57)标记原因尚不清楚。多组研究还显示,无论免疫组织化学检测LMP-1还是EBER原位杂交检测EB病毒编码的mRNA,ALK+DLBCL均未发现EB病毒感染的证据。分子遗传学特点除脑组织中个别细胞外,正常人体组织均不表达ALK蛋白,而其表达伴随着染色体的异常。研究表明,ALK蛋白的着色模式与染色体易位有关,而ALK蛋白在表达模式上同样存在异质性。胞质和胞核着色模式与t(2;5)(p23;q35)染色体易位形成NPM-ALK融合基因有关,细胞质颗粒状染色模式由t(2;17)(p23;q23)染色体易位形成CLTC-ALK融合蛋白所致。而ALK+DLBCL以t(2;17)(p23;q23)染色体易位形成CLTC-ALK融合基因为主,免疫组织化学显示为胞质内颗粒样着色。ALK表达的机制尚不清楚。多组研究表明,ALK可以在DLBCL表达,主要在浆母细胞、免疫母细胞伴浆细胞样分化及形态类似null/ALCL的间变细胞中表达,ALK+DLBCL与CLTC-ALK和NM-ALK融合基因易位有关,其特征性的分子遗传改变说明ALK+DLBCL不同于一般的DLBCL。通过IgHTCR基因重排检测的手段,我们可以得知85%的ALK+DLBCL病例IgH基因存在克隆性增生,这进一步证实了肿瘤细胞来源于B细胞。诊断与鉴别诊断参照WHO(2008年)淋巴瘤分类关于ALK+DL-BCL的组织细胞形态、免疫组织化学表型的描述,瘤细胞呈免疫母细胞或浆母细胞样,免疫表型ALK阳性,EMA阳性,至少表达一种终末B细胞分化标记(如CD38、CD138、VS38c、IgA等),而CD20、CD79a、Pax-5通常阴性、EBER阴性,则可考虑本病,如能进一步通过FISH、RT-PCR等检测手段证实存在ALK基因易位或者IgH基因存在克隆性增生,则可基本确诊ALK+DLBCL。ALK+DLBCL的鉴别诊断ALK+ALCL:可呈现与ALK+DLBCL相同的组织学形态,如浆母细胞样和窦生长方式等。以往认为ALCL大部分来源于T细胞,而少部分来源于B细胞,因此当出现ALK阳性时,首先会考虑ALCL,即使有部分B细胞标记或者浆细胞标记阳性也会被解释为少部分B细胞来源的ALCL,但WHO(2008年)新分类中的ALCL均为T细胞来源,且CD30常呈强阳性,并表达细胞毒颗粒蛋白,浆细胞标记阴性,也不表达克隆性免疫球蛋白重链和轻链。这些免疫学特点可与ALK+DLBCL鉴别。浆母细胞性淋巴瘤(PBL):PBL常显示浆细胞表型,组织学上与ALK+DLBCL相似,易误诊,但PBL常表达CD30,Ki-67表达率常>90%,ALK阴性,且60%~75%病例EBER原位杂交检测阳性。浆细胞骨髓瘤:又称多发性骨髓瘤,患者具有一系列临床、实验室、影像学的特征表现,临床表现为持续的脊柱疼痛伴有多发性溶骨性损害,严重者可致病理性骨折。实验室检査有明显的贫血、高钙血症、肾脏损害等。有特征性的影像学表现,通常不表达ALK,易于诊断。弥漫大B细胞淋巴瘤间变型:形态学上与ALK+DLBCL相似,CD30常常阳性,B细胞相关抗原强阳性表现,ALK标记(-),可资鉴别。原发性渗出性淋巴瘤:主要表现为浆膜腔积液,如腹水、胸腔积液和心包积液,渗出液中含大量高度恶性的淋巴细胞,形态介于DLBCL和间变性大细胞淋巴瘤之间,免疫表型常为CD45和CD30阳性,且患者常伴有免疫缺陷,多伴HIV病毒、EB病毒、HHV-8病毒感染,ALK标记(-),可予鉴别。转移性低分化癌:偶有报道ALK+DLBCL的瘤细胞CK呈局灶阳性],且形态上部分区域瘤细胞呈上皮样窦性分布并呈黏附性生长的方式,与低分化癌极为相似,但转移癌CK、EMA常呈强阳性,且不表达ALK以及浆细胞的标记物。治疗与预后ALK+DLBCL预后不良,中位生存期仅为12.2个月。影响预后的因素很多,主要与疾病的临床分期有关,早期平均无瘤生存期为41个月,进展期患者中位总生存期只有11个月。有研究发现t(2;17)(p23;q23)相关易位的融合基因CLTC-ALK是患者预后较差的原因。进一步研究发现,CLTC-ALK融合基因可以导致JAK激酶/STAT3信号通路的激活,从而直接导致抗凋亡蛋白Survivin与BCL-X(L)的过表达,可能与肿瘤的发生发展有关。ALK+DLBCL的临床过程具有高度侵袭性,尚无有效治疗方案。目前以联合化疗(83%),化疗及放疗(15%),单纯放疗(2%)为主要治疗手段。化疗方案多以CHOP或类似CHOP方案为主,但5年生存率仅为25%。用此方案治疗的患者,即使在初始治疗后完全缓解,55%的病例仍会发生复发及恶化,因而更需要进一步的强化治疗。另外相关研究表明CLTC-ALK有可能成为ALK+DLBCL的新的治疗靶点。综上,ALK+DLBCL是弥漫大B细胞淋巴瘤的罕见独立亚型,具有特征性的形态学、免疫表型和分子遗传学特点。该病恶性程度高,对传统治疗方案反应性差,尚无有效治疗手段,预后不良,生存期短。选择性ALK抑制剂的使用可能是其今后治疗的研究重点。由于ALK+DLBCL十分罕见,尚缺乏完整的随访资料,其临床生物学行为尚需要积累更多的资料进一步研究。作者:杭州师范大学附属医院 邱惠芳杨文君来源:肿瘤学杂志2016年,22(1):65-69该来源为“医脉通”,版权均归医脉通所有
淋巴瘤患者合并乙肝的发生率高,而应用免疫抑制治疗的患者发生乙肝病毒复制的再次激活会导致重度肝炎、肝衰竭甚至死亡。如何对这些人群进行监测和治疗乙肝病毒呢?1、EASL和AASLD指南推荐,要应用化疗或免疫抑制治疗的患者在治疗前,应该检测乙肝表面抗原和乙肝核心抗体:APASL指南推荐,要应用化疗或免疫抑制治疗的患者在治疗前,仅需检测乙肝表面抗原;而要应用生物治疗(如利妥昔单抗、抗肿瘤坏死因子α)时,才需要检测乙肝核心抗体。2、预防性抗病毒治疗能够降低乙肝病毒再次激活的风险:乙肝表面抗原阳性、接受化疗或免疫抑制治疗的患者应该开始进行预防性抗病毒治疗;对乙肝表面抗原阴性、核心抗体阳性的患者进行监测,一旦血清中可以检测到乙肝病毒DNA,就应该开始进行预防性抗病毒治疗;EASL指南推荐,要应用利妥昔单抗治疗或干细胞移植的患者应该进行抗病毒治疗。
滤泡淋巴瘤(FL)是起源于滤泡生发中心的惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)。FL通常无法治愈,需要多线治疗,中位生存时间超过10年。随着新药物的不断问世,FL的治疗模式正在发生改变。现就2016年第58届美国血液学会(ASH)年会上有关FL治疗的主要研究进展概述如下。一、FL的一线治疗1. 诱导治疗利妥昔单抗(RTX)是FL治疗的重要药物,欧洲一项多中心的Ⅲ期临床试验对比了RTX皮下注射(RSC)或RTX静脉注射(RIV)联合化疗治疗初治FL的疗效。410例FL患者随机入组。所有患者第1周接受RIV 375 mg/m2;第2~8周每3周接受RIV 375 mg/m2或RSC 1400 mg。随后患者每8周接受一次RIV或RSC维持治疗直至2年。结果显示两组患者获得相似的客观缓解率(ORR)、总生存(OS)时间和无进展生存(PFS)时间,且安全性相当。RSC可在6 min内注射完毕,可降低患者的治疗费用并节约医疗资源。RSC联合其他口服药物进行治疗,则可降低住院率。针对中晚期需要治疗的FL患者,GALLIUM Ⅲ期临床试验对比RTX与GA101联合化疗(CVP、CHOP、苯达莫司汀),以及RTX与GA101维持治疗的疗效和安全性。1 202例患者被纳入该临床试验,初步结果显示:GA101组3~5级不良事件发生率较RTX组稍高。两组的完全缓解(CR)率和部分缓解(PR)率相似。但在中位随访34.5个月后,GA101组较RTX组的疾病进展或死亡风险降低34%。尽管两组的中位PFS时间均未达到,但根据HR估算,GA101组的中位PFS时间比RTX长1.5倍。另外,GA101组患者化疗中期和结束时外周血和骨髓中微小残留病灶(MRD)阴性的患者比例均高于RTX组。提示基于GA101的诱导方案能更快速且有效的清除肿瘤细胞。由此认为GA101联合化疗可作为有治疗指征的中晚期FL的标准一线治疗。一项90Y替伊莫单抗(90YIT)治疗初治FL的多中心Ⅱ期临床试验更新了5年随访的结果。59例中晚期初治FL患者接受RTX联合90YIT(RTX 250 mg/m2,-7天、0天;90YIT 15 MBq/kg,0天)。6个月后,CR+不确定的完全缓解(CRu)率为56%,PR率31%。中位随访5年,获得CR的患者,57%仍无进展。中位PFS时间为2.6年。5年OS率为80%。治疗常见不良反应是血栓和白细胞减少,非血液学毒性未超过Ⅱ级。提示90YIT可作为不能耐受或不愿接受化疗FL患者的治疗方案。另一项研究中,39例中晚期FL患者被纳入BR方案联合90YIT治疗的临床试验,治疗分为2个阶段,第1阶段:375 mg/m2RTX,一周后开始4个周期BR(B 90 mg/m2,第1、2天,RTX 375 mg/m2,第1天);第2阶段:获得CR或PR患者,BR完成后6~12周接受90YIT巩固治疗。第1阶段完成后56%患者达到CR或CRu,ORR为97%。完成第2阶段治疗后,63%的第1阶段达到PR的患者获得CR,19%在随访过程中获得CR。中位随访2.5年,24个月的PFS率为80%。提示BR诱导缓解后,使用90YIT巩固治疗是FL安全有效的一线方案。SAKK 35/10随机对照试验同期比较了RTX单药治疗与RTX联合来那度胺(R2)方案的疗效。154例初治FL患者被随机分配接受RTX(375 mg/m2,第1~4周、第12~15周)或RTX(用法同上)联合来那度胺(15 mg/d,第1次RTX给药前14 d至最后1次RTX给药后14 d)。结果显示,中位随访3.1年后,R2组获得较长的PFS时间(中位PFS未达到比2.3年)、CR持续时间(中位CR持续时间未达到比2.3年),以及较高的30个月CR率和至下一次治疗时间。但生存差异仍需更长时间的随访。依鲁替尼(Ibr)联合RTX治疗复发、难治FL已取得较好的疗效。一项关于Ibr+RTX治疗初治FL的研究也有初步结果。第1组60例患者口服Ibr 560 mg/d,4周,同时每周1次RTX 375 mg/m2,4次;第2组20例患者口服Ibr 560 mg/d,8周,同时RTX 375 mg/m2每周1次,8次。第1组中位随访22个月,ORR为85%。第2组中位随访15个月,ORR为75%。两组的中位PFS和OS时间均未达到。12个月PFS率分别为87%和77%,12个月OS率分别为98%和100%。两组患者耐受良好。提示Ibr联合4个周期RTX治疗初治FL可获得高ORR率。美国西南肿瘤协作组开展了CHOP方案联合RTX(CHOP-R)及CHOP方案联合131I放射免疫疗法(CHOP-RIT)治疗中晚期FL的研究。早期结果显示,CHOP-R和CHOP-RIT组患者CR率分别为40%和45%,2年PFS率分别为76%和80%,2年OS率分别为97%和93%。此研究组在今年更新了随访数据。中位随访9.6年,10年PFS率CHOP-R组为42%,CHOP-RIT组为57%。与CHOP-R组相比,继发骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病(MDS/AML)在CHOP-RIT组更常见,相对危险度为2.2。在获得缓解的患者中,CHOP-R组和CHOP-RIT组复发率分别为51%和38%。但两组OS无差异,且CHOP-RIT组中致死性MDS/AML发生率更高。故本试验仍需更长时间的随访来进一步评估CHOP-RIT的安全性和疗效。目前CHOP-RIT无法取代CHOP-R成为FL一线治疗方案。除外,部分新药如177Lu标记的CD37结合IgG1抗体(betalutin)、RTX生物仿制药CT-P10、GP2013等针对初治FL的临床试验也正在开展,并取得不同程度的结果。2. 维持治疗已有研究显示,接受含RTX化学免疫治疗的FL患者达CR或PR后,使用RTX维持治疗可显著延长PFS时间。本届ASH年会上,丹麦学者回顾分析了1037例一线接受RTX联合化疗患者的预后,其中481例患者接受RTX维持治疗。中位随访6.3年。所有患者5年OS率为86%,RTX维持组较未接受RTX维持治疗者OS时间延长。提示接受一线化学免疫治疗后RTX维持可延长患者生存时间。二、复发、难治FL的治疗1. 造血干细胞移植FL患者在首次复发或转化后使用高剂量化疗与自体干细胞移植(ASCT)可延长PFS和OS时间,但不能治愈。清髓性同种异基因移植(MT)可延长患者PFS时间,但显著增加非复发死亡(NRM)风险;与MT相比,非清髓性移植(NMT)具有更高的复发率,特别是对于高复发风险患者。西班牙的一项单中心研究纳入40例接受过多线治疗的FL患者,先进行ASCT后进行NMT,4例患者在ASCT后对大包块进行放疗。ASCT和NMT间隔中位时间138 d。7例(18%)发生急性移植物抗宿主病(GVHD),29例(73%)发生慢性GVHD,5例(8%)出现NRM。生存的患者中位随访时间8年,3、5年OS率均为95%,8年OS率为82%。3、5、8年PFS率分别为92%、89%和80%。NRM和8年复发率分别为18%和6%。研究结果显示,ASCT联合NMT治疗复发、难治FL显示出了卓越的疗效。虽然慢性GVHD的发生率很高,但治疗安全性的和患者耐受性良好。意大利一项针对复发、难治FL患者的多中心Ⅱ期临床试验,探究同种异基因造血干细胞移植(allo-SCT)前预处理方案中大剂量RTX的作用。29例复发、难治FL患者入组,allo-SCT前预处理方案为塞替哌(12 mg/kg)、环磷酰胺(60 mg/kg)和氟达拉滨(60 mg/m2)联合大剂量RTX(500 mg/m2)。结果显示,与历史对照相比,预处理方案中大剂量RTX并没有改善PFS,但降低了慢性GVHD发生率。2. 新药2.1 polatuzumab vedotin(POV)POV是一种抗体-药物共轭物,由抗CD79b单克隆抗体和抗微管药物monomethyl auristatin E耦联组成。美国MD.Anderson肿瘤中心对比了POV联合B(90 mg/m2)和RTX(375 mg/m2)或GA101(1000 mg)治疗复发、难治FL的疗效。12例患者在接受POV联合BG或BR后ORR为100%,并且两组的CR和PR率相同。中位随访8.4个月,83%患者持续CR或PR。此方案耐受性较好,可作为不适合移植的复发、难治FL患者的治疗选择。2.2 venetoclax(VEN)VEN是一种口服选择性bcl-2抑制剂。一项多中心Ⅱ期临床试验对比了VEN联合RTX、VEN联合BR或仅BR方案在复发、难治FL中的疗效和安全性。入组166例患者,A组VEN 800 mg/d,1年;RTX第1、4、6、8、10、12周期。B组VEN 800 mg/d,1年;BR 6个周期。C组仅BR 6个周期。结果显示,VEN 800 mg/d治疗复发、难治FL具有较好的疗效和耐受性。VEN联合RTX在复发难治FL中ORR为33%,在复发非难治患者中为64%。B组的ORR和CR率较C组稍高,但VEN是否能增加化疗的缓解深度,还有待进一步研究。2.3 来那度胺联合利妥昔单抗一项针对复发、难治NHL的多中心ⅢB期临床试验MAGNIFY,共入组135例患者,其中91例为FL。诱导缓解阶段:28 d为1个周期,共12个周期,来那度胺20 mg/d,口服第1~21天;RTX 375 mg/m2静脉滴注,第1周期第1、8、15、22天;第3、5、7、9、11周期第1天。维持阶段:病情稳定(SD)或更好的患者接受R2维持治疗。结果ORR 62%。死亡11例,其中疾病进展(PD)5例,不良事件3例,其他原因3例。常见的不良反应为中性粒细胞数减少、白细胞数减少、血小板数减少、疲劳和药物输注反应等。提示R2诱导治疗复发、难治NHL疗效较好,维持治疗的疗效尚待进一步研究。2.4 依鲁替尼DAWN全球多中心Ⅱ期临床试验中,入组110例复发、难治FL,所有患者每日口服依鲁替尼560 mg直至疾病进展或不能耐受。ORR为20.9%,CR率为10.9%。在伴有淋巴瘤相关症状的39例患者中,26例(66.7%)症状消退,出现症状消退的中位时间为10.4个月。最常见的不良事件多为1~2级,包括腹泻、疲劳和咳嗽。早期评估结果提示,化学免疫治疗耐药的FL患者接受单药依鲁替尼治疗一定有效,且安全性好。由于发现使用依鲁替尼的部分患者中存在"假性进展" ,DAWN试验中30例影像学证实为PD的患者,继续接受依鲁替尼治疗。其中7例患者在随后的治疗中获得PR或CR,且持续时间大于8个月。提示医生在使用免疫相关或靶向治疗时应该意识到可能存在这种反应模式,以避免治疗的过早终止。2.5 PI3K抑制剂在一项PI3K抑制剂buparlisib治疗复发、难治惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的中心研究中,14例NHL患者入组,其中9例为FL。FL患者接受了buparlisib联合RTX治疗,每个周期28 d,患者前3个周期口服buparlisib 80 mg/d,后增加剂量至100 mg/d。并在第1周期第2、8、15、22天静脉使用RTX 375 mg/m2,第3、5、7、9、11周期第1天使用RTX。结果示:FL患者ORR(均为PR)为87.5%,中位随访7.8个月,中位PFS未达到。除1例患者在口服buparlisib 100 mg/d时出现皮疹,其余患者耐受良好。提示buparlisib联合RTX治疗复发、难治FL可获得高ORR且患者可耐受。PI3K抑制剂INCB050465、PI3K-δγ口服双重抑制剂duvelisib以及PI3Kγ抑制剂TGR-1202+ CD20单抗ublituximab+B治疗复发、难治FL的临床试验也正在进行。2.6 苯达莫司汀联合GA101GADOLIN是一项Ⅲ期临床试验,对比苯达莫司汀联合GA101诱导缓解后GA101维持和单药苯达莫司汀治疗RTX难治iNHL的疗效差异。苯达莫司汀联合GA101组接受GA101 1000 mg(第1疗程第1、8、15天,第2~6个疗程第1天)和苯达莫司汀90 mg/m2(第1、2天);苯达莫司汀组接受苯达莫司汀120 mg/m2(第1、2天)。共6个疗程,28 d为一个疗程。413例iNHL患者入组。苯达莫司汀联合GA101组和苯达莫司汀组分别有164和171例患者,PFS分别为25.8个月和14.1个月。两组患者均未达到中位OS。提示苯达莫司汀联合GA101组PFS和OS时间明显延长。3. 细胞治疗对FL患者反复输注自体树突状细胞(DC)已显示出效果。干扰素(IFN)-DC是在粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和IFN-α存在下从人单核细胞分化而来的DC群体。IFN-DC是针对复发但目前根据GELF标准暂时无需治疗的FL患者应用IFN-DC与RTX联合治疗的I期试验。通过结内直接注射RTX(5~10 mg)和低或高剂量的IFN-DC[分别为(20±5)×106或(40±5)×106个细胞],1次/2周共4次,每个月1次,共4次。共有3例患者完成8个疗程的治疗,2例获得经PET-CT证实的CR。实验仍在筛选合适的入组患者,继续研究DC及结内直接注射的治疗价值。三、总结和展望第58届ASH年会关于FL治疗进展的研究精彩纷呈。以GA101和90YIT为代表的新药为初治FL患者提供了更多的选择和更好的预后。allo-SCT依然是复发、难治FL获得缓解和长期生存的重要治疗手段。序贯移植为减少移植后GVHD的发生提供了新思路。针对复发、难治FL患者的新药层出不穷,但是如何优化组合新型药物和传统药物、如何处理新型药物治疗相关不良反应等问题仍需要大规模的临床研究进一步验证和回答。